RNA疗法缘何持续高期待？未来医疗100强 · RNA疗法论坛

（原标题：RNA疗法缘何持续高期待？未来医疗100强 · RNA疗法论坛）5月6日，由动脉网、VB100、蛋壳研究院主办，华盖资本、动脉新医药联合主办的“第七届未来医疗100强大会”RNA疗法论坛成功举办。现场图片本次论坛由华盖资本长三角投资副总监朱新星主持，各位嘉宾从投资人、行业、学界等多个视角探讨RNA疗法在新时代下的机遇与挑战，为RNA疗法的研究和发展注入了新的动力。朱新星｜华盖资本长三角投资副总监南京大学生命科学学院院长张辰宇教授从技术开启了本场论坛首个主题演讲，分析了国内外RNA递送技术现状，认为在小RNA领域，我国第三代技术已经超越了其他国家，随后分享了国内的RNA技术优势。“RNA疗法早在2006年的时候就获得了诺奖，受到了广泛关注，但是因为无法在体内有效的递送，没有获得临床上的应用。第三代RNA疗法掌握了该领域的颠覆性技术。首先由我们的团队发现，miRNA可以在体外稳定存在，由此开启了胞外核酸的新领域。第三代的基础就是以患者体内自身组织作为生物反应器，使用外泌体作为小核酸药物递送的载体。所有的细胞都能够分泌miRNA，当细胞受到刺激之后，选择性的把miRNA包裹进来，然后再分泌出去，外泌后将miRNA送达到相关的组织和细胞当中去，释放出需要的miRNA，产生对应的疗效。同时，它的用量是现在已知基数和细胞因子的约千分之一的浓度，在这么低的浓度下就能起作用，这也是我们第三代RNA疗法的基础。这种所谓颠覆性的技术，就像是一层窗户纸，这一层窗户纸在我们基础研究突破的前提下才能被发现，当这层窗户纸被捅破以后，其他类似的治疗或者药物研究都是水到渠成。”张辰宇｜南京大学生命科学学院院长浙江大学求是特聘教授、RNA医学中心执行主任李鑫教授认为RNA药物和其他的药物形式相比具有靶点比较广泛等优势，但也存在设计、递送、生产等方面的挑战。这次报告主要集中在RNA engineering的挑战上。“RNA药物和其他的药物形式相比有很多的优势，它的靶点比较广泛，没有引起基因组不稳定的风险，且递送更容易。对于RNA药物开发的挑战，主要有三部分：第一部分，在设计方面。编码上的设计不仅要精准有效，而且要进行优化，加快翻译的速度，同时还要考虑降解调控。这就需要了解你要做的细胞类型，组织的类型，有针对性的设计RNA药物。第二部分，在递送方面。主要是增加特异性，增加效率，中间过程繁琐，每一步都要质控。第三部分，在生产方面。生产和提纯都是很重要环节，因为mRNA的生产过程中会产生少数双链的mRNA出来，这些都是副产品，会让机体产生免疫反应，从而使药物无法产生效果。总之，RNA engineering的底层逻辑就是保障RNA的稳定和定量翻译，这些是以不同细胞和组织有所差别的，所以在对不同应用的RNA engineering中要了解RNA进入细胞后的命运，才能保证RNA的药效。”李鑫｜浙江大学求是特聘教授、RNA医学中心科研主任鼎泰集团CSO宫新江带来了关于RNA前沿疗法非临床评价新要点的主题演讲，认为非临床研究是架设在分子发现和人体试验之间的桥梁，结合相关的技术指南、行业共识和团队经验，分享了RNA药物筛选阶段和开发阶段开展非临床研究的重要作用以及RNA药物非临床评价的思路和关注要点，并回应了如何遵循监管框架开展支持 IND 申请所需的非临床研究的热点问题。“接下来该领域新的研究趋势是，RNA 药物的治疗领域由单基因罕见病向常见疾病或慢病扩展，开发者和监管机构对靶点确认的要求和对安全性风险的关注度将会提高。同时，我们也面临着如何降低可能的脱靶毒性，以及如何去开发肝外特异性递送的挑战。面对这样的挑战，我们可能需要运用一些更高效、更灵敏且更具有转化价值的体外和体内模型进行筛选和评估，这都是我们非临床研究非常重要的工作。此外，有很多个性化产品需要进行初步概念验证，一些已经上市或者处于临床阶段的产品需要拓展新的适应症，在这个过程中非临床研究是重要的评价手段。在支持IND申报的非临床研究方面，鼎泰集团已经积累了非常成熟的实战经验”宫新江｜鼎泰药研CSO新合生物联合创始人、CEO王弈的主题演讲从产品端入手，观察整个mRNA药物，在肿瘤新抗原疫苗在临床应用潜力，以及在这些应用推进中算法能够在这里面起到的助力作用。“肿瘤疫苗现在有两个大的不同产品方向，一个是个性化的疫苗，用患者的样本去测序和定制，另一个大的方向是公共新抗原疫苗，也就是针对某一个癌种，去寻找能够覆盖患者和肿瘤的这类抗原，先做成疫苗，再进行患者的验证工作，如果有效就可以直接进行回输，不需要去等整个制备周期。新合现在专注于个性化这个方面，不断进行探索。希望去发现在不同的癌种中，尤其是国内高发消化道癌症中，是否有人群或者是癌种的患者能够从这一类的治疗中获益。除此之外，我们也在持续做公共新抗原这方面，我们在今年3月份的时候完成第一个针对胃癌公共新抗原疫苗IND申报工作，整个疫苗本身也是通过国内收集几百个患者样本去进行筛选，找到全新的靶点去进行整个药物的设计。新合未来的发展方向，从通过多组学的信息采集启动开始，通过算法的方式进行靶点的挖掘，通过算法的方式进行RNA的优化，进行RNA的生产，以及最后的临床试验，到最后的药效学评估。整个公司通过这样的逻辑去进行这样的搭建，更好推进整个RNA药物技术平台延展以及整个肿瘤疫苗在患者身上的应用。”王弈｜新合生物联合创始人、CEO舶望制药创始人、CEO舒东旭分析了行业技术发展的各时间节点，小核酸药物的发展机会和发展的趋势。“2006年RNA治疗获得诺贝尔奖以后，股价一直是平的走势。直到2012年Alnylam公司在化学修饰方向的技术突破后，这个领域相关公司的股价进入了一个拐点。行业第二个时间点是2016年，那个时候很多公司意识到了化学突破的机会。第三个时间点则是2019年，诺华小核酸药物的获批，使这个药物从行罕见病走向了常见病。放眼未来这个行业的机会。第一，小核酸从罕见病走向常见病。第二，药物的递送，目前大多数获批的产品都是靶向干燥的，我们觉得在这个配体上面做一些修改，换成其他的配体，可以实现对更多的器官实现递送。第三，未来有各种各样新的小核酸也可以迎来相应的技术突破和产生新的产品，包括目前已经进入到临床当中的基因编辑、RNA的编辑，通过技术突破可以把科学发现转化成用于满足临床需求的产品。”舒东旭｜舶望制药创始人、CEOCarmine Therapeutics联合创始人史家海分享了Carmine THerapies的一些关键信息，对于学术界和工业界都最为关注的问题——如何精准递送大片段核酸到达靶部位也发表了见解。”最早的基因治疗中普遍使用的是基于病毒的基因治疗，后来随着 Moderna的兴起，大家开始利用LNP进行mRNA的递送。我们的方法属于非病毒式的基因治疗，主要用的是红细胞产生外囊泡。红细胞使用的是人类O型阴性的血细胞，将红细胞产生的外囊泡作为递送载体，来递送所有的核酸，包括小核酸，长链 mRNA和DNA。这个方法好处在于，基本上不需要大规模的细胞培养，整个过程流转特别快速。“史家海｜Carmine Therapeutics联合创始人CDMO企业在新药研发的生态系统中是非常重要的环节，在RNA领域，CDMO公司如何与新药开发公司分工合作，解决研发、生产、质控以及产业化环节中的难点、痛点，宜明细胞副总裁，南京鸿明生物总经理赵晟的主题演讲回应了其中的许多问题。“在生产和设计方面，每一步的环节理论上都要质控。质控的要点大致总结下来主要是模板、mRNA和递送系统三个方面。在我们公司从种子库开始，到质粒，到mRNA的所有环节，都有相应质控控制，包括生产的规模化或者成本的控制都是有考虑的。打通mRNA制备流程之后，其他的RNA理论上都可以做，都可以给大家提供服务，就看有没有产品公司的需求。从产业化角度来讲，如果由CDMO公司来做，我们设备利用率就会比较高，可以给不同的用户进行服务，相对成本也会降下来。这对我们双方来说是双赢的事情，包括其他的药物也是类似。”赵晟｜宜明细胞副总裁，南京鸿明生物总经理圆桌论坛在华盖医疗早期基金合伙人邓量的主持下，史家海、舒东旭、艾博生物执行副总裁袁纪军、赵晟，围绕未来在非新冠疫苗的适应症、RNA企业趋势和方向、新递送技术和新递送系统以及CDMO企业如何为RNA药物开发提供优质服务等话题展开讨论，发表了十分具有洞察力的观点，提出了许多可以极大促进行业发展的见解。圆桌论坛嘉宾合影至此，“RNA疗法”分论坛圆满结束！回顾这次大会，我们不仅看到了未来医疗的发展趋势和创新成果，还看到了产业合作和创新的力量，RNA疗法将会迎来更加广阔的发展空间！