GPIB(GPIB卡)

血小板减少在临床上非常常见，其主要原因是感染相关血小板减少。血小板减少可继发于病毒、细菌、真菌等感染，主要通过减少骨髓产量、增加免疫破坏使其减少，也可由治疗感染的药物如抗生素等导致。有研究表明，幽门螺杆菌的感染与血小板减少的发生具有一定联系：幽门螺杆菌清除成功治疗的患者血小板计数较未经治疗组以及清除失败组明显升高。还有文章表明，根除幽门螺杆菌治疗后患者血小板水平的恢复归因于幽门螺杆菌根除本身，而不是幽门螺杆菌非依赖型机制。

第二大类临床上常见的血小板减少是药物诱发的血小板减少。常见的药物主要有奎尼丁、非甾体类抗炎药（NSAID）、多种抗生素以及镇静药物等。早在100多年前，奎宁为第一个被确定为引起免疫介导的血小板减少症的药物。药物诱发的血小板减少的发生机制主要包括：经典DDAb途径：IgG抗体的FCγ段参与吞噬细胞清除血小板的过程，并抑制血小板的产生。其他途径还包括半抗原诱发抗体、药物特异性抗体等的产生。对于药物诱发血小板减少的治疗主要包括以下几方面：立即撤/换可疑药物，血小板多在4-5个半衰期后开始恢复；若患者为多重用药，则过去两周内开始应用的药物均应停药。严重的血小板减少患者以及高危出血者可给予血小板输注，丙种球蛋白输注以及激素治疗。存在血小板抗体的患者早期输注血小板的疗效较差；另外对于巨核系抑制的患者还可应用促血小板生成药物。

继发性免疫性血小板减少的最常见病因是系统性红斑狼疮（SLE）。大约20-25%的SLE患者可出现中重度的血小板减少。其发病机制主要包括抗血小板糖蛋白抗体的产生、多种成分的免疫复合物、抗磷脂抗体、血管炎、骨髓基质改变等。

原发性免疫性血小板减少最常见即为ITP。早在20世纪50年代有学者发现ITP患者中存在自身IgG型抗体；1960-1980年学者发现IgG抗体通过FCγ受体介导血小板破坏；随后又发现血小板特异性抗体GPIIb/IIIa、GPIb/IX，抗体抑制巨核细胞，TPO（血小板生成素）水平减低；近年来研究又发现血小板脱糖是ITP发生的重要机理。其治疗方法主要以糖皮质激素作为一线治疗方案，二线治疗包括免疫抑制剂、脾切除、静脉注射丙种球蛋白等。

ITP患者存在多种细胞亚群的异常，包括T细胞亚群、B细胞、CTL（细胞毒性T细胞）等。研究表明，ITP患者循环B细胞分泌抗GPIIb/IIIa抗体水平升高。还有研究表明，ITP患者B细胞活化因子（BAFF）增高，刺激自身抗体产生；存在辅助性T细胞（Th1/Th2）的异常活化，导致B细胞存活和增殖增加，可能导致其自身抗体产生。后来人们还发现应用利妥昔单抗可对B细胞进行清除，可治疗ITP。研究还发现调节性B细胞可以产生IL-10诱导免疫耐受，抑制T细胞功能。2016年研究报道显示：ITP患者外周血中CD95+幼稚B细胞的增加与疾病活动相关；且自身抗体阳性ITP患者体内CD21+幼稚B细胞群体特异性增多。还有研究表明：ITP患者骨髓B细胞亚群紊乱，相较于健康人群其骨髓总B细胞减少、未成熟B细胞降低、外周血B细胞升高；并且抗血小板膜糖蛋白自身抗体阳性患者的骨髓长寿命浆细胞增多。文章还表明ITP患者骨髓B细胞发育和趋化发生异常：转录因子Pax5控制B系基因表达，在ITP患者中显著降低；B细胞趋化因子、分化相关细胞因子及其受体表达亢进，介导其分布异常。

利妥昔单抗治疗ITP的研究表明有接近一半的患者可达到完全缓解，总缓解率可达62.5%，表明清除B细胞对ITP具有较好的治疗效果。还有临床研究证明：利妥昔单抗联合地塞米松治疗反应率优于单用利妥昔单抗。近期有文章表明，利妥昔单抗治疗后复发的ITP患者脾脏中新生成的原始B细胞和过渡性B细胞比例较高，而记忆B细胞严重减少；并且复发的ITP患者脾脏中存在利妥昔单抗耐药B细胞以及新产生的B细胞，其两种细胞中均发现了抗血小板抗体。有研究显示：接受利妥昔单抗治疗的ITP患者体内存在特有的对利妥昔单抗耐药的记忆B细胞，可表达一种促进存活和休眠的转录程序，并且含有自身反应性克隆，然而由于利妥昔单抗诱导的表面BCR（B细胞受体）和相关因子的下调，这些细胞不能被抗原激活。而应用靶向CD19的抗体可以清除利妥昔单抗耐药的记忆B细胞。

抗血小板自身抗体还可与巨核细胞相结合，抑制其生成。75%的ITP患者血小板水平正常。地西他滨能够在体外降低TRAIL启动子区甲基化水平，促进巨核细胞成熟和血小板生成。

另外ITP患者还具有T细胞的异常，有研究显示ITP患者的pan-T淋巴细胞和Thi亚群的比例明显降低，Tsc亚群增加。还有文章表明CD4+的Th细胞与原发性慢性ITP的发生密切相关。在后来的研究中发现CD4+T调节细胞功能异常，参与血小板自身抗原的产生；CD4+T细胞识别MHC（主要组织相容性复合体），并在抗原提呈细胞的共同刺激信号作用下被激活和分化；自身反应性T细胞凋亡减少；T细胞亚群失衡，包括Th1/Th2/Th17等。研究还表明CD8+T细胞功能异常，也参与血小板自身抗原的产生；其分化为CD8+T毒性细胞可导致血小板和巨核细胞的破坏。另外还有研究表明ITP患者T细胞中异常脂阀表达会影响T细胞信号转导。而在ITP患者中，低剂量地西他滨能够增强Treg细胞的抑制作用，重塑CD4+T细胞亚群的平衡，还可诱导免疫耐受。

目前对于血小板脱糖的研究表明：GPIIb/IIIa、GPIb/IX抗体均可导致血小板脱糖。另外，ITP的IgG片段可诱导洗涤血小板脱糖。抗GPIIb/IIIa的IgG可导致血小板细胞内室释放唾液酸酶。自身抗体介导的脱糖可影响血小板、巨核细胞与纤维蛋白原、血管性假血友病因子的黏附。

ITP患者的骨髓微环境中HIF（缺氧诱导因子）-1水平降低，HIF-1可调控鼠骨髓细胞来源的巨核细胞的大小和数量。此外ITP患者的五羟色胺（5-HT）明显减少，5-HT可促进人骨髓巨核细胞血小板前体形成。

此外，彭军教授介绍道，ITP患者中存在肠道菌群失调，厌氧菌、萨特菌、消化链球菌等可作为ITP的潜在标志。

血小板减少在临床上非常常见，其主要原因包括感染相关血小板减少、药物相关血小板减少、继发性免疫性血小板减少、原发性免疫性血小板减少等。ITP存在多种细胞亚群的异常，包括T细胞亚群、B细胞、CTL等。清除B细胞对ITP具有较好的治疗效果。近年来研究又发现血小板脱糖是ITP发生的重要机理，自身抗体介导的脱糖可影响血小板、巨核细胞与纤维蛋白原、血管性假血友病因子的黏附。